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元英进:酵母基因组化学再造,编写生命的密码

      2019-12-08       

药明康德讯 DNA双螺旋结构的发现带动了测序技术的快速发展。随着全基因组的陆续解读,人类对遗传物质的研究开始由认知迈向合成。一个崭新的研究领域展露光芒——基因组设计与化学再造。

2017年3月10日,bbin宝盈集团官方网站化工学院元英进教授领导的研发团队在《Science》期刊上发表两篇论文,成功实现了酵母5号和10号染色体的化学合成,在人工基因组化学再造方面取得了重大突破。团队解决了长染色体精准定制合成难题,并进一步提出了基因组重排精准控制方法。

这意味着,科学界对模式真核生物——酵母的人工基因组建立了精准的化学合成方法,并赋予其持续进化能力,具有重大的学术价值和经济价值。在今日揭晓的2019年第十三届药明康德生命化学研究奖中,元英进教授因对酵母长染色体的精准定制合成的卓越贡献获得杰出成就奖。

bbin宝盈集团官方网站副校长、bbin宝盈集团官方网站化工学院教授、教育部合成生物学前沿科学中心主任元英进教授

化学再造两条染色体 成功实现生物活性

酵母染色体的化学合成与再造,是一个极具挑战的科学难题,面对众多未知的困难,需要莫大的信心和勇气。彼时,元英进教授已经在化学工程和生物学交叉领域深耕三十余载,对于这一交叉学科的深厚积累,使他意识到这一领域对人类科学发展的重大意义,并勇敢地选择了这一极具挑战的科研方向。

酵母是具有工业应用价值的模式真核单细胞生物,共有16条染色体。元英进教授及其团队负责5号和10号两条染色体的合成工作。与原核生物在遗传物质特点上有诸多不同,真核生物的遗传物质信息量要庞大得多、复杂得多。元英进教授团队负责的5号染色体共有53.6万个碱基对,10号染色体则有超过70.7万个碱基对。要想通过化学方法从单核苷酸构建出完整的染色体,谈何容易?

基于多年化学工程领域的研究基础,元英进教授用工程学思想将这一庞大的工作进行了系统设计。“染色体可以看作一个大楼,我们可以把它分解成每一层楼、每一间屋、每一块砖。我们的合成工作就从构建基本的‘砖’开始,我们称之为‘Building Block’。以5号染色体为例,我们将53.6万个碱基对分成了17个大的片段,再分成263个中等片段,进而分解成942个长度为750个碱基对的小片段。这些小片段就是我们最后合成整条染色体的‘Building Block’。这一策略显著提升了超长DNA从头合成的工作效率。”

创建缺陷修复技术 解决长染色体精准合成难题

合成染色体很难,想要获得有生物活性的人工合成染色体难上加难。在基因组的化学合成过程中,碱基序列的异常和错配会严重影响合成细胞的生长与功能,即人工合成基因组存在缺陷。因此,如何定位和修复这些缺陷靶点是基因组合成面临的两大难题。

在合成基因组中发现并修正一个碱基突变错误,往往要花费数月时间,而且难度巨大。元英进教授及其团队创新性地开发出了一种合成基因组的缺陷靶点定位技术——混菌标签缺陷序列定位方法(pooled PCRTag mapping[PoPM]),能够快速匹配出人工合成的酵母基因组中导致表型异常的基因靶点,实现了人工合成菌株和野生型菌株一样具备自我调控能力,做到化学合成基因组具有生物活性。

由元英进教授团队开发的混菌标签缺陷序列定位方法(图片来源:《Science》)

对酵母5号染色体的初级合成版本解析显示,共有3331个碱基不同于设计版本,且种类复杂。要想完全修复这些缺陷,是一个巨大的挑战。

对此,元英进教授及其团队运用同源重组技术和基因打靶方法,建立了系统性的双标定点基因组精确修复技术和DNA大片段重复的修复技术,历时18个月将5号染色体中3331个错误序列全部修复,每一个分子都能够精确匹配设计序列。


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化学合成酵母5号和10号染色体文章在《Science》发表

这一技术的突破首次实现了真核人工基因组化学合成序列与设计序列的完全匹配,为人工基因组的重新设计、功能实现与技术升级奠定了基础。

更进一步,元英进及其团队还通过双分子“逻辑门开关”启动基因组重排系统,实现了基因组重排的精准控制,在基因水平上实现酵母菌性能的快速进化。这一技术在未来人工合成各类分子领域有着巨大的应用潜力,通过定向的高通量筛选,有望实现能源产品、天然产物、药物分子的高效合成。

科教融合,BAG的大胆探索

面向未来,为国育才。2012年,元英进教授开设了《基因组设计合成》课程,借鉴了美国霍普金斯大学的BAG(Build-A-Genome)课程模式,成为生物工程专业的必修课程和制药工程专业的选修课程。

这门课不仅仅是一门人工基因组合成的理论课程,更是一门实践课程。参与课程的学生们在为合成人工染色体添砖加瓦的过程中,得以通过人工基因组合成项目进行学习和训练,站在了国际科技前沿。61名参与该课程的学生共同参与了酵母5号染色体基本模块的化学再造。

“我们可以在这个平台上快速推动更多的大项目,同时,也给予了科研人才成长和进步的机会和条件,做到了科研和人才培养的‘双赢’。” 元英进教授说道。通过这种对传统授课模式的大胆变革,元英进教授将教学和科研真正结合起来,大批科研人才通过这种方式得以培养和涌现,跟随项目一起成长,其中就包括了两篇《Science》的第一作者谢泽雄和吴毅。

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元英进教授与两篇《Science》第一作者合影(左一:吴毅;中:元英进教授;右一:谢泽雄)

畅想合成生物学的未来,元英进教授表示:“我们对合成生物学的探索将不仅仅是人工基因组的化学合成再造,还将向着自动化和智能化迈进。最近,我们已经使用合成DNA成功存储了一段视频,也成功地读取了其中的信息。未来,合成DNA作为信息存储和读取的介质将给更多交叉学科带来发展的契机,提供研究拓展的灵感和方向。同时,应用数学有望对DNA进行全新设计编码;化学可以设计非天然碱基,从而编码非天然氨基酸的药物;精密仪器制造能够为未来高效的DNA组装和高通量的细胞筛选带来更多的助力。我们相信合成生物学将为人类的生活带来更多的惊喜。”

药明康德:

(编辑 赵晖 赵一琳)